【藥物化學(xué)J MED CHEM】揭秘硒的化學(xué)性質(zhì)與藥理作用之間關(guān)系
2022.12.28
硒（第34號(hào)元素）是人體必需的14種微量元素之一，在人類健康中發(fā)揮著重要作用。自從施瓦茨（Schwarz）于1957年發(fā)現(xiàn)它是阻止肝壞死的“第三因子”以來(lái)（圖1），科學(xué)家對(duì)于利用硒來(lái)改善人類健康水平的追求就從未止步。我國(guó)科學(xué)家楊光圻和于樹(shù)玉分別因“硒與克山病”和“硒與肝癌”的研究成果而榮獲施瓦茨獎(jiǎng)。目前，硒已被視為與維生素、β-胡蘿卜素等生化物質(zhì)同等重要的生命營(yíng)養(yǎng)素，被國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)界和營(yíng)養(yǎng)學(xué)界譽(yù)為“生命的火種”，享有“長(zhǎng)壽元素”、“抗癌zhi王”的美譽(yù)。自2013年起，每年的5月17日被設(shè)定為我國(guó)的“全民補(bǔ)硒日”。近年來(lái)，含硒藥物的研究重點(diǎn)逐漸從膳食硒轉(zhuǎn)移到人工合成的有機(jī)小分子含硒化合物，其合理設(shè)計(jì)、Gao效合成與生物學(xué)研究成為了重中之重。
圖1. Se與人類健康研究大事件
近期，應(yīng)藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry 雜志Perspectives專欄編輯Nicholas A. Meanwell博士的邀請(qǐng)，浙江工業(yè)大學(xué)侯衛(wèi)博士和上海科技大學(xué)許紅濤博士以“Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities”為題分析了硒的特殊化學(xué)性質(zhì)與其藥物化學(xué)生物學(xué)性質(zhì)之間的關(guān)系（圖2），并通過(guò)一些典型的含硒類雜環(huán)小分子和天然產(chǎn)物案例分析來(lái)進(jìn)行佐證，這些信息對(duì)含硒藥物的合理設(shè)計(jì)具有一定的指導(dǎo)意義。
圖2. 硒的化學(xué)性質(zhì)與其藥物化學(xué)生物學(xué)性質(zhì)的聯(lián)系。圖片來(lái)源：J Med Chem
（1）ROS清除作用（圖3B）：由于Se的原子半徑大，其外層電子容易失去，使得-2價(jià)的含硒化合物具有優(yōu)異的抗氧化作用，可以通過(guò)單電子或雙電子還原機(jī)制清除活性氧（ROS）。此外，它們還可以通過(guò)激活Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路來(lái)對(duì)抗氧化應(yīng)激。由于ROS水平升高是炎癥、缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和中風(fēng)等疾病的典型特征，含硒藥物的因其優(yōu)良的ROS清除能力具有在這些疾病治療中應(yīng)用的潛力。
（2）ROS誘導(dǎo)作用（圖3A）：較低的氧化還原電勢(shì)（RSe?/RSe?: 0.43 V）使得-2價(jià)的含硒化合物可以在有氧條件下單電子還原氧氣，相繼生成超氧陰離子（O2??）和H2O2。由于腫瘤細(xì)胞的快速分裂與增殖，表現(xiàn)出異常的能量代謝和比正常細(xì)胞更高的ROS水平。為了對(duì)抗更高的ROS水平，腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多的抗氧化蛋白（如GPx、TrxR）來(lái)zui大化其抗氧化能力，這使得它們對(duì)新產(chǎn)生的ROS比正常細(xì)胞更加敏感。因此，含硒藥物的ROS誘導(dǎo)能力使它們具有在抗腫瘤藥物中應(yīng)用的潛力。
（3）固有氧化作用：由于Se的原子半徑大，Se=O雙鍵的π鍵屬性較弱，硒端帶有較多的正電荷，使得高氧化態(tài)的含硒化合物容易被還原，這一方面為含硒前藥的設(shè)計(jì)提供了契機(jī)，另一方面由于還原的過(guò)程伴隨著Se-S加合物的生成，也為基于Cys殘基的共價(jià)抑制劑的設(shè)計(jì)提供了機(jī)會(huì)。
（4）改善親脂性：Se的原子半徑大，JI化作用強(qiáng)，使得含硒藥物通常具有更好的脂溶性和滲透性，這一性質(zhì)可能對(duì)于研發(fā)需要深層滲透的實(shí)體瘤和需要跨越BBB的腦部疾病的治療藥物具有重要意義。
（5）σ-hole引起的硫?qū)冁I相互作用：Se原子的σ-反鍵軌道能量較低，容易與鄰近的含孤對(duì)電子的N原子和O原子形成硫?qū)冁I（Chalcogen bonding, ChB）相互作用，而Se-ChB的作用強(qiáng)度與氫鍵相當(dāng)甚至更強(qiáng)。因此，合理地引入Se原子可以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物分子與靶標(biāo)的親和力。
圖3. 含硒化合物ROS清除和ROS誘導(dǎo)作用的機(jī)制
上述獨(dú)Te的化學(xué)性質(zhì)與含硒藥物的藥理、毒理性質(zhì)息息相關(guān)。希望本文對(duì)正在從事或即將從事含硒藥物研究的科學(xué)家有所啟發(fā)，也希望越來(lái)越多不同學(xué)科的科學(xué)家投入含硒藥物研究中來(lái)，共同推動(dòng)含硒藥物化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展，使得這一神秘的月亮女神（Selene）元素更好地為人類健康服務(wù)。
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Incorporating Selenium into Heterocycles and Natural Products─From Chemical Properties to Pharmacological Activities
Wei Hou*, Hongtao Xu*
J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01859
